尽管PD-1/PD-L1免疫检查点疗法在多种肿瘤治疗中取得显著成效，但其耐药性问题日益突出，成为当前肿瘤免疫治疗面临的主要挑战。耐药机制主要涉及肿瘤微环境（TME）中T细胞的“三重功能障碍”：T细胞启动不足导致的免疫应答迟钝、募集能力受损引发的浸润障碍，以及替代性免疫检查点（如PVR-TIGIT轴）上调所致的T细胞功能耗竭。如何系统性的克服T细胞的上述缺陷，成为逆转PD-L1耐药的关键问题。

针对这一难题，西安交通大学药学院张继业教授科研团队联合西安交通大学第一附属医院生物样本库李晓娇副研究员，设计并构建了一种新型pH响应型电荷反转纳米载药系统（DPM），用于协同递送iCARM1（精氨酸甲基转移酶CARM1抑制剂）与PVR siRNA（siPVR），实现对T细胞的多层级功能重塑。

该系统以氨基功能化介孔二氧化硅（NH₂-MSN）为核心载体，实现iCARM1与siPVR的高效共装载，不仅显著提高了iCARM1的生物利用度，还有效保护siPVR免受降解。通过静电作用包覆具有pH响应特性的DMMA-PEG（DP）涂层，避免药物在体循环中的提前泄漏，同时实现药物在肿瘤酸性微环境中的精准释放，从而显著降低系统性毒副作用。

实验结果表明，该纳米系统在肿瘤细胞内释放iCARM1后，可通过表观遗传调控激活cGAS–STING–IFN-β信号通路，促进树突状细胞（DC）成熟，从而增强T细胞启动；同时在T细胞中上调CXCR3表达，促进其向肿瘤部位的迁移与浸润。另一方面，siPVR的释放有效沉默肿瘤细胞中的pvr基因，阻断PVR-TIGIT免疫抑制轴，逆转T细胞耗竭。值得注意的是，凋亡的肿瘤细胞可通过其与免疫细胞之间的交互作用，持续促进DC成熟，从而进一步增强T细胞免疫应答的强度与广度，最终形成自我增强型的抗肿瘤免疫循环（如图所示）。该策略在多种PD-L1耐药肿瘤模型（如三阴性乳腺癌、结直肠癌）中均表现出显著抗肿瘤效果，能够有效抑制肿瘤术后复发与远端转移，并诱导产生长效免疫记忆，对二次肿瘤攻击表现出持续的保护作用。

表观遗传纳米激动剂重塑T细胞功能示意图。图片来源：Adv. Mater.

这项研究开创了表观遗传药物与免疫疗法协同作用的新策略，通过系统性重塑T细胞功能，克服其启动、浸润与耗竭等多层次缺陷，为PD-1/PD-L1耐药肿瘤提供了潜在治疗新途径。团队自主研发的pH响应型纳米递药系统，能够实现在肿瘤微环境中药物的精准释放，显著提升药物的靶向递送效率与应用安全性。该成果充分展现了药学、材料学与免疫治疗在交叉学科中的深度融合，是我院在肿瘤免疫治疗新策略开发领域取得的又一重要进展。

该成果以“An Epigenetic Nanoagonist Facilitates T Cell Priming, Recruitment, and Reinvigoration in Tumors Resistant to PD-L1 Therapy”（《一种表观遗传纳米激动剂介导的T细胞启动、募集与激活克服PD-L1耐药肿瘤的研究》为题发表于Advanced Materials（《先进材料》）。西安交通大学药学院博士生赵谢君为本文第一作者，药学院张继业教授、马佳助理教授与西安交大第一附属医院生物样本库李晓娇副研究员为共同通讯作者。研究得到了国家自然科学基金、陕西省自然科学基金等项目的支持。

原文链接：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/adma.202502800