复杂疾病是危害人类健康的主要杀手，人类各种常见疾病都属于复杂疾病的范畴。复杂疾病受多基因调控，致病机理复杂。近十年来，各国研究者利用全基因组关联研究（Genome-wide association study, GWAS）已成功鉴定了数万个与数百种复杂疾病相关的易感变异位点。然而，近90%的易感变异位于基因组非编码区，其下游调控机制未知，亟需解析其分子调控机制，才能将GWAS发现最终转化为临床药物靶标。非编码区疾病易感变异机制解析是当前遗传学领域公认的研究热点和难点。

针对上述挑战，西安交大生命学院杨铁林教授课题组以骨质疏松症疾病为切入点，揭开了基因组“暗物质”非编码区1p36.12基因座的调控秘密：通过整合基因组、转录组、表观组和三维基因组的系统生物学分析，确立了1p36.12区潜在关键功能性调控变异——SNP-rs6426749。结合数据和功能实验，研究发现，该SNP位于一个增强子上，rs6426749-G碱基通过结合转录因子TFAP2A，激活增强子活性，进而通过染色质成环远距离调控位于600kb以外的长链非编码RNALINC00339的表达，LINC0339高表达显著下调CDC42表达，进而抑制成骨细胞增殖分化，增加骨质疏松症患病风险。该研究首次解析了1p36.12非编码区骨质疏松症易感变异的分子调控机制，发现一个全新的骨质疏松症潜在药物靶点，为研究复杂疾病非编码区风险变异调控机制提供了新思路，也表明西安交通大学在复杂疾病人类遗传学研究领域上了一个新台阶。

近日，该研究成果发表于国际遗传学的权威杂志 American Journal of Human Genetics（AJHG，影响因子10.25），论文题目为“An Osteoporosis Risk SNP at 1p36.12 Acts as an Allele-Specific Enhancer to Modulate LINC00339 Expression via Long-Range Loop Formation”。西安交通大学生命学院博士生陈晓峰和朱东丽为该文章的共同第一作者，杨铁林教授和郭燕教授为共同通讯作者，西安交通大学生命学院是该论文的唯一完成单位。

以上工作得到了国家自然科学基金、陕西省自然基础研究计划、中央高校基础科研业务费以及西安交通大学“青年拔尖人才支持计划”等项目的支持。

论文链接：https://www.cell.com/ajhg/fulltext/S0002-9297(18)30090-9

【延伸阅读】

杨铁林教授课题组长期从事生物信息学、分子遗传学和功能基因组学的交叉研究，结合团队在理论方法上的创新，致力于复杂疾病易感基因的鉴定并解析其分子致病机理，已取得了一系列重要原创成果，今年已在国际权威期刊上发表了6篇SCI一区文章，包括 Journal of Bone and Mineral Research（IF：6.3）、Obesity Reviews（IF：7.8）、Briefings in Bioinformatics(IF：7.7)、International Journal of Obesity（IF：5.3）等。