混合谱系白血病是一种恶性程度高、预后差的难治性急性白血病，该疾病由于染色体11q23易位引起MLL基因重排而得名（称为MLL-r白血病）。MLL-r白血病常发于婴幼儿，5年存活率仅为35%。研究发现MLL基因易位突变可表达产生MLL融合蛋白，其功能依赖于与Menin蛋白的相互作用。因此，研发Menin-MLL蛋白蛋白相互作用抑制剂有望成为MLL-r白血病靶向治疗的有效策略。目前Menin-MLL互作抑制剂的开发仍处于早期研究阶段，国内外仅有少数课题组有相关报道，急需新设计思路、新结构特征的Menin-MLL互作抑制剂的研究。

西安交通大学药学院辛敏行等人一直致力于靶向抗肿瘤小分子抑制剂的研究，期望通过靶向Menin-MLL互作来拓展新型小分子抑制剂的设计思路。他们总结了近年来小分子Menin-MLL互作抑制剂的结构和临床进展，将Menin-MLL互作抑制剂分为5种结构类型，并首次提出螺旋桨型Menin-MLL互作抑制剂的结构类型名称。

图1. 化合物的设计

在该研究中，团队通过骨架跃迁、优势片段杂交等药物设计策略得到新型的吡啶并嘧啶类化合物，在此基础上进行结构优化，最终发现了靶点活性好、选择性高、抗增殖活性高、水溶性好且具有良好体内抗肿瘤效果的Menin-MLL互作抑制剂C20。

图2. C20的机制研究

C20对Menin-MLL蛋白互作抑制的IC₅₀值达到7 nmol·L^-1，对MLL阳性MV4、11血液瘤细胞的抗增殖活性IC₅₀值达0.3 μmol·L^-1，而对HL-60细胞无活性。细胞活力试验验证了C20具有良好抗增殖活性，C20表现出良好的激酶选择性和水溶解性。机制研究证明C20能显著降低体内外MV4，11细胞中的HOXA9和MEIS1基因的转录水平可显著提升MV4，11肿瘤细胞表面分化因子CD11b的表达量，促进肿瘤细胞凋亡，并将其阻滞于G₀/G₁期。此外C20还具有良好的代谢稳定性和较低的清除率，较好的体内外药代动力学性质。体内抗肿瘤作用证明，隔天灌胃给药6和30 mg∙kg^-1时，对MV4、11荷瘤裸鼠的肿瘤生长抑制率分别达到64%和97%。本研究发现了具有良好的体内外抗肿瘤效应和药代动力学性质的新型Menin-MLL互作抑制剂，首次提出以亲水性片段占据Menin蛋白F9疏水口袋区是Menin-MLL互作抑制剂设计的新策略。

图3. C20的体内抗血液瘤活性

图4. C20的分子对接

该研究是药学院博士生雷浩在导师张三奇教授和辛敏行副教授共同指导下完成的，发表在药物化学权威期刊《药物化学杂志》（Journal of Medicinal Chemistry）上。论文题目为《通过尝试引入亲水性基团发现新型、高效、和选择性的小分子menin-MLL互作抑制剂》（Discovery of Novel, Potent, and Selective Small-Molecule Menin–Mixed Lineage Leukemia Interaction Inhibitors through Attempting Introduction of Hydrophilic Groups），论文第一作者为博士生雷浩，通讯作者为辛敏行副教授，西安交通大学为唯一通讯单位。

论文链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.2c01313