光学免疫治疗通过激活固有免疫与适应性免疫对抗肿瘤，其中STING通路作为关键调控因子可以重塑免疫抑制性肿瘤微环境，受到了科学家们的广泛关注。然而，传统STING激动剂仍然存在稳定性差、响应率低及副作用严重等局限。光动力疗法可以实现非激动剂依赖的cGAS-STING激活，同时活性氧也可直接杀伤肿瘤细胞并诱导免疫原性细胞死亡，全面调动抗肿瘤免疫应答。然而，传统光敏剂在体内难以区分肿瘤与正常组织，易导致脱靶效应和全身毒性风险；此外，光敏材料一般也以单分子或无定形纳米颗粒形式存在，分子堆积松散，活性氧生成效率有限，难以满足高效、可控的免疫激活需求。

图1 纳米晶体转变用于Photo-STING免疫治疗的示意图

有机纳米晶体材料具有序紧密的分子排列，通常比无定形纳米颗粒具有更加高效的活性氧生成能力，在光动力治疗中展现出了独特优势。值得注意的是，现有纳米晶体仍然不具备肿瘤微环境响应特性，难以实现按需激活的光学免疫治疗。构建响应性纳米晶体的关键在于维持响应过程中晶体结构的完整性。通常情况下，光敏分子在晶体状态下呈现密集堆积状态，分子运动受到严重限制，使得晶体区域内难以发生结构重排。此外，传统光敏分子对肿瘤微环境的响应灵敏度不足，易导致多种构象同时共存，最终仅能实现部分转变或完全转化为无定形态。因此，如何在保持晶体结构完整性的前提下实现构象变化，同时借助最小程度的分子运动完成纳米晶体的转变，以满足光学免疫治疗对动态、按需激活的要求，已成为该领域亟待解决的核心科学问题。

图2 2TZP纳米晶体在弱酸条件下的纳米晶体转变及其RNA特异性结合

针对上述挑战，本文设计了一种具有质子捕获基团的光敏材料2TZP。该分子在供体-受体骨架中引入酸敏感的二甲基氨基基团，同时利用带正电的噻唑基团进一步增强其对pH变化的敏感性。结果显示，2TZP在纳米晶体状态下能够特异性地在肿瘤微环境条件下实现纳米晶体的动态可逆转变，其晶体形态从六棱柱形态转变为长方体棱柱形态。单晶结构解析证实，这一转变过程中分子发生了显著的构象扭曲、空间旋转和位移，同时保持了晶体结构的完整性。值得注意的是，质子化诱导的结构扭曲进一步增强了分子内电荷转移特性，缩小了单重态-三重态能隙，促进了系间窜越，同时晶体中分子运动的限制效应也有效抑制了非辐射衰变，确保了高效的三重态激子生成。同时，质子化的二甲基氨基基团呈现缺电子特性，增强了与RNA的结合能力，其中RNA作为电子储库泵，也能够重新激活被猝灭的近红外荧光，并提升活性氧生成效率。这一过程还增强了2TZP的核仁靶向能力，加剧了对细胞核的氧化损伤，促进双链DNA泄漏至细胞质，最终实现了cGAS-STING免疫通路的高效按需激活，并诱导强烈的免疫原性细胞死亡。该研究首次实现了肿瘤微环境触发的纳米晶体动态可逆转变，为按需激活的Photo-STING免疫治疗提供了新的设计思路。

图3 2TZP纳米晶体在弱酸条件下诱导的Photo-STING免疫机制

该工作以《肿瘤微环境触发纳米晶体转变实现RNA增强的Photo-STING免疫治疗》(Tumor Microenvironment-Triggered Nanocrystal-to-Nanocrystal Transformation for RNA-Boosted Photo-STING Therapy) 为题发表在化学顶级期刊《美国化学会志》 (Journal of the American Chemical Society) 上。西安交通大学化学学院党东锋教授为论文通讯作者，西安交通大学化学学院博士生张珮娟和硕士生陈帅为论文的第一作者，西安交通大学为唯一通讯单位。论文也得到了西安交通大学化学学院孟令杰教授和哈尔滨工程大学邹贤邵副教授的指导和支持，并且得到了国家自然科学基金和西安交通大学青年拔尖人才支持计划的资助，也受到了西安交通大学分析测试中心的支持。

文章链接：

https://pubs.acs.org/jacsat/article-abstract/doi/10.1021/jacs.6c03436/5330489/Tumor-Microenvironment-Triggered-Nanocrystal-to?redirectedFrom=fulltext

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