近日，西安交通大学基础医学院丁毅研究员、口腔医院赵华翔副研究员团队联合北京大学口腔医院林久祥教授、陈峰研究员团队和北京大学基础医学院朱薛辰副研究员团队，在国际医学期刊《临床研究杂志》（ Journal of Clinical Investigation ）发表论文，揭示了 HER2在人类生长发育和颅颌面形态发生中的关键作用，也为出生缺陷遗传学研究和孕期精准用药提供了重要理论依据。

该研究首次发现，经典癌基因 HER2的功能缺陷可导致一种新的发育性疾病——GRACE综合征（Growth Retardation and Craniofacial Malformations Caused by HER2 Deficiency，HER2缺陷导致的生长迟缓及颅颌面畸形），并提示妊娠期应用 HER2靶向药物可能增加胎儿全身发育迟缓及颅颌面畸形的风险。

HER2（Human Epidermal Growth Factor Receptor 2，又称 ERBB2）是表皮生长因子受体家族的重要成员，也是肿瘤生物学领域的重要治疗靶点。长期以来，人们对 HER2的认识主要集中在其与乳腺癌、胃癌等恶性肿瘤发生发展的关系上。相比之下，HER2在人类发育过程中的作用却长期缺乏系统认识。

研究团队首先对 720 个综合征型或非综合征型唇腭裂家庭进行了外显子组测序，在 5 个无关家庭中鉴定到 5 个不同的 HER2罕见变异。这些家庭中的患者均表现出全身发育迟缓、唇腭裂，以及其他颅颌面和骨骼发育异常等。随后，研究团队通过非洲爪蟾胚胎实验发现，上述变异无法模拟野生型 HER2的发育效应。体外细胞生化实验进一步显示，这些变异会影响 HER2蛋白稳定性、膜定位或位点特异性磷酸化，从而降低 ERK信号活性。更为重要的是，无论是在模拟患者来源点突变的基因编辑小鼠中，还是在孕期暴露于抗HER2药物Tucatinib的小鼠中，研究人员均观察到生长迟缓及多种颅颌面发育异常。

本研究定义了一种新型发育性疾病——GRACE综合征，并明确了HER2在人类生长与颅颌面形态发生中的关键作用。该成果进一步完善了全身及颅颌面出生缺陷的遗传病因学谱系，拓展了学界对 HER2生物学功能的认识，也为妊娠期 HER2靶向治疗的安全性评估提供了重要实验依据。

西安交通大学基础医学院丁毅研究员、北京大学口腔医院陈峰研究员、北京大学基础医学院朱薛辰副研究员及西安交通大学第二附属医院尹春燕副研究员为论文共同通讯作者。西安交通大学口腔医院赵华翔副研究员、西湖大学汪盼博士、西安交通大学口腔医院博士研究生焦钰铧及西安交通大学附属儿童医院黄惠梅主任医师为论文共同第一作者。北京大学口腔医院林久祥教授为本研究提供了重要的资源支持和指导。西安交通大学口腔医院侯玉霞主任医师、任战平主任医师等人参与了研究。

文章链接：https://www.jci.org/articles/view/199043