人肠道防御素5（HD5）是由小肠隐窝潘氏细胞分泌的一种抗菌肽，西安交通大学生命科学与技术学院许丹教授前期研究发现，HD5具有“双刃剑”作用，即HD5在发挥抗菌功能的同时，能够在体内和体外增强病原体（如志贺菌）的吸附和感染能力。近期在西安交通大学信息与生物医学研究中心叶凯教授的指导和支持下，许丹教授及其团队围绕其中的分子机制取得了重要进展，在《自然·微生物学》（Nature Microbiology）杂志上发表题为《人肠道防御素HD5与结肠上皮受体P2Y11的相互作用促进志贺菌感染》（Shigellainfection is facilitated by interaction of human entericα- defensin 5 with colonic epithelial receptor P2Y11）的研究成果，该成果是信息与生物医学研究中心孵育的“大数据多组学支撑下的宿主病原互作研究方向”的标志性进展。

研究成果表明， 细胞受体P2Y11能特异性结合HD5，激活胞内cAMP-PKA信号通路，诱导宿主细胞骨架发生显著重排，产生大量丝状伪足样结构。这些动态延伸的丝状结构为志贺菌提供了高效的吸附位点，显著增强了其与宿主细胞的接触和入侵能力，从而弥补了志贺菌缺乏传统吸附装置的“先天不足”。而P2Y11抑制剂NF157能够显著抑制HD5介导的志贺菌入侵，揭示了HD5-P2Y11轴在志贺菌感染中的关键作用，为开发靶向抗感染疗法提供了新策略。

本研究首次揭示了人肠道防御素HD5通过促进志贺菌吸附和入侵的分子机制，破解了志贺菌缺乏传统吸附装置却能在人体肠道中高效特异入侵的“难解之谜”；鉴定出P2Y11为HD5的功能性受体，填补了肠道防御素特异性受体研究的空白；探索出一套宿主-病原体互作多组学研究体系，为解析复杂感染机制提供了方法论范例。从进化角度来看，防御素的演化史如同一部缩略的“生存手册”，记录了早期人类如何通过分子创新应对生态剧变，但志贺菌在利用防御素的新功能反映了病原体在进化压力下对宿主免疫系统的适应性演化特性，本研究为揭示免疫系统、感染与人类文明进程的深层复杂互动提供了新的角度。

此项工作是西安交通大学信息与生物医学研究中心多学科交叉协作的又一重大成果，该中心立足“四个面向”开展“理-医-工”交叉研究，组建了自动化、计算机、数学、生物、医学等多学科优势相融合的科研团队，打造“测-算-控”全链条研究体系，近年来在《科学》、《自然》、《自然·方法》、《自然·生物技术》等国际顶级期刊发表了一系列重要研究成果。得益于该协作模式，电信学部自动化科学与工程学院Stephen J. Bush教授在组学实验技术与数据分析方面给予了重要指导，第一附属医院王澄瑶博士提供了器官芯片构建的研究经验与技术支持，复旦大学基础医学院陆五元教授团队提供了实验资源支撑和关键方案指导，法国巴斯德所Philippe J. Sansonetti教授在微生物宿主互作研究中提供了实验资源支撑及重要指导，为研究的顺利完成提供了重要保障。

西安交通大学生命科学与技术学院许丹教授及由其指导的博士生郭梦瑶为文章的并列第一作者，西安交通大学自动化电子与信息学部自动化科学与工程学院叶凯教授、法国巴斯德所Philippe J. Sansonetti教授、复旦大学基础医学院陆五元教授为共同通讯作者。西安交通大学生物医学信息工程教育部重点实验室为本论文第一作者单位及通讯作者单位。

本项研究工作该研究工作还得到了科技部重点研发专项、国家自然科学基金和中央高校基本科研业务费专项资金等项目资助。

论文链接：https://www.nature.com/articles/s41564-024-01901-9