单分子及痕量分子水平检测是人类对物质世界认知的一贯追求。自从1974年表面增强拉曼光谱（SERS）发现以来，到1997年，单分子表面增强拉曼散射（SM-SERS）现象的发现，SM-SERS技术的检测能力达到了超灵敏的单分子水平，从而受到了物理、化学和生物医学等研究者的广泛青睐。然而，经过二十余年的发展，面对目前商业化和实际应用需求，SM-SERS的超高灵敏度的优势尚未在多种分子和真实样品检测中得以充分发挥。

从SERS到SM-SERS，电磁场增强机制及热点效应一直在其理论研究方面占据主流地位。在过去的几十年里，研究人员主要关注了光-纳米结构的相互作用这一基本科学问题，通过纳米技术创造了各种类型的SERS基底并实现了对热点的调控。然而，1997年所报道的SM-SERS呈现出一种典型的“on and off”时序波动现象，这种闪烁信号行为在SM-SERS的实际应用中是非常不利的。因为，商业检测中更需要高度可重复、均匀、稳定的SERS及SM-SERS信号。

图1 (a) SERS的传统概念 (b) 1997年，SM-SERS中活性位点概念 (c) 本工作所提出的限域增强拉曼光谱概念

针对以上问题，西安交通大学生命学院方吉祥教授团队基于对早期SERS和SM-SERS研究的深入理解，及分子-纳米结构相互作用及相关机制进行深入研究，提出了一种限域增强拉曼光谱（CERS）新概念及避免SM-SERS闪烁信号的新机制，在SM-SERS信号稳定性、重现性及灵敏度方面，均得到显著提升。该方法是在SERS检测过程中，在银、金甚至其他等离激元纳米材料表面原位构建一个活性的封装壳层(图1)。这种活性封装壳层可以将待测分子限域并锚定在等离激元纳米粒子表面，以避免待测分子的吸附-解吸附行为，从而避免SM-SERS光谱的闪烁信号。本工作首次在金胶体纳米粒子体系中实现对待测物的超高灵敏度、高稳定性和高信号重复性的单分子/少分子水平的检测。此外，在实际应用中，可以通过设计具有不同组分的封装壳层，使该策略广泛适用于包括生物医学诊断、催化反应机制研究等多种分子系统的SM-SERS检测。

该研究成果以“限域增强拉曼光谱”（Confined Enhanced Raman Spectroscopy）为题2023年12月13日发表在国际权威期刊《纳米快报》（Nano Letters）上。西安交通大学生命科学与技术学院为本工作第一作者及通讯作者单位，该研究得到了厦门大学化学化工学院李剑锋教授及南京大学化学与化工学院龙亿涛教授的帮助与支持。以上工作得到了国家自然科学基金、西安交通大学创新团队项目支持。

论文链接：https://pubs.acs.org/doi/epdf/10.1021/acs.nanolett.3c03734

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