新冠疫情暴发以来，造成的伤害至今仍在延续。新冠病毒损伤人体血管的重要机制是什么？西安交通大学第一附属医院心内科袁祖贻教授团队、基础医学院心血管研究中心王胜鹏团队，与美国Salk生物研究所Uri Manor教授等团队的合作研究给出了答案。

他们的研究首次发现，SARS-CoV-2的S蛋白可以下调ACE2从而引起血管内皮细胞功能障碍。其相关研究成果以《SARS-CoV-2刺突蛋白通过下调ACE2表达水平损害内皮功能》为题，于近日在国际心血管基础研究领域顶级期刊《循环研究》在线发表。

ACE2

进入研究视野

在开展研究之前，课题组曾围绕ACE2在肺动脉高压发展中的作用发表了多篇论文。2020年1月新冠疫情暴发以来，陆续有文章报道新冠病毒以ACE2为受体感染细胞。

为什么关注ACE2？因为新冠病毒感染并不是简单的呼吸系统疾病，而是一种以血管内皮细胞受损为核心的复杂疾病。在病毒感染过程中，ACE2相当于一个“门锁”，而新冠病毒Spike蛋白相当于一把“钥匙”。ACE2是S蛋白的结合受体，与病毒和宿主细胞的融合、入侵过程有关。也就是说，ACE2是新冠病毒感染的“导火线”。但是另一方面，ACE2能够水解血管紧张素Ⅱ 生成Ang1-7，Ang1-7作用于Mas受体和AT2受体，发挥着与AngⅡ 相反的作用，如舒张血管、逆重构、抗纤维化、抗增生、抗炎、抗血栓形成等作用。

也就是说，ACE2在新冠病毒损伤人体的过程中，既有好的一面，也有坏的一面，真可谓“成也是它，败也是它”，ACE2成了研究的关键。

鉴于ACE2在心血管系统发挥重要的保护功能，课题组聚焦于新冠病毒是否降低内皮细胞ACE2的含量以及ACE2降低对内皮细胞功能的影响开展了科研攻关。

“那时正是疫情暴发初期，每一天看着世界各地的新增感染人数，我都能感受到研究所面临的巨大压力和其重要性、紧迫性。”袁祖贻说。袁祖贻教授团队此前的科研主攻方向主要是血管生物力学、代谢综合症等心血管相关疾病发病机制，面对此次新冠病毒相关的研究课题，首先要解决的问题是如何构建表达S蛋白的假病毒。

最美的风景都在路上，最棒的伙伴一路同行。课题组迅速与西安交通大学医学部基础医学院病原生物学与免疫学系王洪亮教授课题组建立了合作，他们在制备和纯化S蛋白假病毒方面具有成熟的体系。来自于王洪亮教授课题组的足量高纯度的表达S蛋白的假病毒，为课题的开展打下了坚实的物质基础。在判读病理切片染色结果的过程中，基础医学院病理学系雷霆副教授参与进来，他专业而严谨地为课题组成员解释相关的病理改变，为实验提供了帮助。美国Salk生物研究所Cara等人对内皮细胞线粒体形态的染色和判读也对实验起到了关键作用。

针对ACE2的干预手段可能会成为改善患者预后的治疗方法

与活病毒相比，利用假病毒进行试验的安全性较高。虽然假病毒进入细胞后只能完成单个复制周期，比活病毒安全，但仍然存在一定的感染风险。每次进实验室之前，实验人员必须戴好手套、口罩、帽子，做好防护。课题组的成员们没有丝毫迟疑，他们说：“战胜病毒的过程就像攻城打仗，久攻不下，就需要里应外合，我们的研究就是要了解病毒，发挥‘内应’的作用，为最终战胜病毒提供帮助！袁老师也常对我们说：想要成功，就要比别人付出更多，唯有不断奋斗，不断学习，才能走得更远。”

2020年6月，实验进入中期，恰逢实验室要搬迁至创新港，有些大型仪器无法短时间内搬迁，课题组研究人员就在创新港和雁塔校区两地之间奔波，公交和班车倒地铁，每天来回路上花费3个小时成了那段时间习以为常的事情，但是他们毫无怨言，只希望能尽早得出实验结果，助力新冠科研。

作为团队一员，一附院心内科研究生雷雨阳印象最深的事情是在研究冲刺阶段做的测定血管张力的实验。“这项实验需要每隔几分钟就要进行操作，当时我们两人一起相互扶持，轮流吃饭休息，一刻不停地从早上8点奋战到晚上12点，连续一周，终于在2020年国庆假期成功完成了实验。正是大家通力合作，克服了地域、时差等因素，才使得研究工作以较快速度得以顺利推进。”

一附院心内科博士后张娇说：“通过多方合作，课题组用半年时间完成了实验设计、实施到数据整理、文章撰写投稿的过程，最终顺利发表于心血管基础研究领域顶级期刊Circulation Research，得到了广泛关注。”

新冠病毒可引起重症COVID-19患者血管功能障碍和血栓事件，然而新冠病毒感染引发这种病理改变的分子生物学机制至今仍不清楚。课题组的研究表明，S蛋白引起的ACE2降低造成的内皮功能障碍可能在COVID-19的发病机制中起到了关键作用。疫苗生成的抗体或针对S蛋白的外源性抗体不仅能保护宿主免受新冠病毒的感染，还能抑制S蛋白引起的内皮损伤，最终降低COVID-19患者心血管并发症相关的死亡率。

这项研究发现表明，鉴于ACE2下调在COVID-19患者血管功能障碍中具有重要作用，针对ACE2的干预手段可能会成为改善患者预后的治疗方法。目前，重组人ACE2蛋白或高表达ACE2的治疗性载体，已经在动物实验中显示出对急性肺损伤具有保护作用。使用ACEI或者AT1R拮抗剂，可能会通过对AngⅡ的抑制作用，减轻肺损伤。同样，治疗性Ang 1-7肽也可能会通过Mas受体发挥其对肺组织的保护作用。

袁祖贻说：“这项研究成果只是我们与新冠病毒‘交手’一年来的阶段性成果。目前，新冠病毒仍然威胁着全人类，不少病人痊愈后还有易疲劳、咳嗽、心脏损伤、关节和肌肉疼痛、神经功能障碍等后遗症，新冠病毒对人体造成的血管内皮功能障碍的长期危害目前也尚不清楚。下一步，我们将继续研究S蛋白通过影响血管内皮功能在新冠后遗症中发挥作用的机制，为战胜疫情以及其他血管疾病提供支撑，作出交大人的贡献。”