志贺菌（Shigella spp.）感染引发的肠道痢疾是人类健康的重要威胁之一，志贺菌如何在自身缺乏吸附装置的情况下有效吸附和感染肠道上皮更是困扰病原微生物学界多年的难题。研究者们花了近20年时间通过多种途径搜寻志贺菌表面这种可能的“吸附因子”（adhesin），然而目前的结果表明，细菌表面没有任何一个因子能“胜任”这个角色。

针对这一难题，西安交通大学生命科学与技术学院许丹副教授新近研究发现，具有抗微生物活性的人肠道防御素（defensin）HD5能够在体外和体内促进志贺菌的吸附及感染。防御素（defensins）是一类在人体内广泛存在的阳离子多肽，对细菌、病毒和真菌等多种微生物有杀伤抑制作用，并因此得名。在微生物大量聚集的人体肠道中，防御素由小肠隐窝Paneth细胞分泌，分HD5和HD6两种，其中以HD5对微生物的多种杀伤抑制作用尤为突出，虽然目前的研究还不完善，但现有的防御素研究和理论体系无一例外地将HD5描述为人肠道中抵抗微生物的重要保护因子。本课题的研究团队发现，当HD5这个被认为会杀伤抵抗微生物的保护因子在生理浓度和条件下接触到志贺菌时，能够帮助志贺菌高效快速地吸附和感染肠道上皮细胞。

HD5促进志贺菌在肠道中感染的模型示意图

本研究在细胞水平系统纵向、横向深入研究了HD5促进志贺菌吸附感染的时序规律和作用范畴；利用并改造已有的小动物感染模型和离体组织培养模型，在三种动物模型中和人体肠道组织上证实了HD5促进志贺菌吸附感染的效果及其生理意义；利用结构生物学手段对HD5的结构功能关系进行了深入解析，筛选出了参与促进吸附的主要氨基酸位点及其作用规律，解析了功能丧失突变体的晶体结构，对HD5的作用机制进行了细致深入阐述；结合多种研究手段从病原菌和宿主细胞两个方面全方位解析HD5促感染的作用特征，发现HD5的存在能够弥补了志贺菌没有吸附装置的“先天不足”，并在此基础上通过基因定点突变体系初步筛选鉴定了HD5在细菌和宿主细胞上的作用靶点，初步阐明了HD5的作用规律和特征。

这一发现从根本上挑战了对防御素“保卫者”角色的即有认识，可能成为防御素研究中具有转折意义的发现。更重要的是，该发现为研究志贺菌吸附机制提供了新的视角，为解释志贺菌如何在自身缺乏吸附装置的情况下高效地吸附和感染肠道上皮这个长期困扰病原微生物学界的“难解之谜”提供了突破，是志贺菌致病机理研究的重要发展和完善和肠道病原微生物领域的重要研究进展。该研究成果发表于Immunity（《免疫》）杂志，论文题目“Human Enteric α-Defensin 5 Promotes Shigella Infection by Enhancing Bacterial Adhesion and Invasion”。

该工作主要在美国马里兰大学医学院人类病毒研究所陆五元教授指导下完成，并得到了法国巴斯德所Philippe Sansonetti教授，美国加州大学戴维斯分校Charles Bevins教授，英国思克莱德大学于军博士的合作指导和支持。陆五元教授与西安交通大学前沿科学与技术研究院邵永平教授为论文的通讯作者，西安交通大学生命科学与技术学院许丹副教授及由其指导的博士生廖崇兵为文章的共同第一作者，西安交大是论文的第一作者单位。

该研究工作得到了国家自然科学基金的资助。

论文链接:https://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(18)30183-3