阴暗逼仄的破屋里，阿芬的手脚不停地抽搐着，汗如雨下。她半躺在凌乱的沙发上，拉起衣袖，露出满是针孔的手臂……这是2007年上映的电影《门徒》中的场景，演员张静初凭借对片中吸毒者阿芬的深刻演绎获得了第27届香港电影金像奖最佳女演员提名。然而就算是这样精彩的演技，也无法完全呈现出现实中吸毒者的真正状态，尤其是以海洛因为代表的阿片类物质成瘾患者。

海洛因被称为“毒品之王”，具有强烈的兴奋作用，停药后会导致难以忍受的戒断症状。免疫力低下是海洛因成瘾患者的流行病学特征，但在科学研究和临床治疗中往往被忽视。最新研究发现，成瘾人群免疫力低下主要与免疫细胞过度耗竭相关。该研究揭示了阿片成瘾外周免疫微环境如何调节中枢神经元，有望通过免疫干预治疗阿片成瘾。2023年1月19日，西安交通大学法医学院朱永生、严鹏以共同第一作者在Cell上发表了题为“Opioid-induced fragile-like regulatory T cells contribute to withdrawal（阿片诱导的脆弱样T细胞调控戒断）”的研究论文。该研究由西安交通大学法医学院与厦门大学医学院、西安精神卫生中心、西安国际医学中心医院、宁夏医科大学、蓝田强制隔离戒毒所等单位共同合作完成。1月23日，Cell第一时间以Leading Edge形式对该研究进行了专题报道，标题为“Picking a (neuroimmune)fight against fragile regulation of addiction（通过脆弱样T细胞神经免疫治疗成瘾）”。

架起一座“桥梁”

根据《中华人民共和国刑法》第357条规定，毒品是指鸦片、海洛因、甲基苯丙胺（冰毒）、吗啡、大麻、可卡因以及国家规定管制的其他能够使人形成瘾癖的麻醉药品和精神药品。《麻醉药品及精神药品品种目录》中列明了121种麻醉药品和130种精神药品。依据《2022年世界毒品报告》，2020年全球使用毒品的人数是2.84亿，我国超过了4000万，实际上要远远超过这个数字。毒品成瘾严重损害患者身心健康，导致家庭支离破碎，危害社会安全稳定，是严重的社会与生物医学问题。

在医学上毒品成瘾或药物成瘾是一种慢性复发性脑疾病，也就是神经精神疾病，最主要特征是不顾恶行后果的强迫性觅药。实际上毒品成瘾会累及全身各个系统，包括中枢系统、心血管系统、消化系统、泌尿系统等几乎机体的所有系统。论文第一作者、西安交通大学法医学院教授朱永生告诉《中国科学报》：“早在2015年，我带学生到社区美沙酮门诊（社区戒毒的专门机构）、强制戒毒隔离所和监狱进行信息或样本采集的时候，发现吸食海洛因的患者有两个特别典型的症状，一个是消化系统紊乱，如便秘等；另一个是免疫力低下，如体质虚弱、营养不良、伤口易感染（如针眼久久不能愈合）、容易反复感冒、病情发展迅速等。”之后朱永生带领他的团队逐渐展开了对毒品成瘾的免疫学机制研究。

朱永生在实验室

朱永生告诉记者，目前成瘾免疫领域研究主要集中在对外周一些免疫细胞和炎性因子进行检测，以及中枢神经胶质细胞的研究，多集中于单一靶点、单一组织或脑区，也取得了一些进展，但不够深入。

实际上毒品成瘾可以人为的分为三个阶段：形成或依赖、戒断与复吸。由于没有机会接触到刚刚吸食完毒品的人群，复吸的因素又非常复杂，因此团队将目标锁定在戒断环节。“戒断是诊断成瘾的一个核心指标，也是导致复吸的重要阶段和因素。大脑中有一个脑区叫伏隔核，它是戒断、负性情感的关键脑区。”论文另一位作者严鹏告诉记者，无论之前开展的手术戒毒伏隔核毁损术，还是现在开展的临床前研究深部脑刺激术均表明伏隔核是最有希望成为治疗药物成瘾的一个靶向脑区，因此在脑区内团队就锁定在了伏隔核。

人体的免疫系统包括外周免疫和中枢免疫，起初朱永生团队是从外周免疫开始做，后来考虑到机体的整体性和系统性，外周免疫与中枢免疫肯定存在交互作用，“我们下定决心要把外周免疫与中枢免疫打通，架起一座‘桥梁’。”朱永生说。

随着工作的开展，朱永生团队发现之前的科研人员其实已经默默完成了很多工作，尤其是发现吗啡、海洛因、甲基安非他命、可卡因的成瘾个体（小鼠）血脑屏障的功能是紊乱的，通透性是增加的。

血脑屏障是毛细血管壁与神经胶质细胞形成的血浆与脑细胞之间的屏障和由脉络丛形成的血浆和脑脊液之间的屏障。结构上包括毛细血管内皮细胞、毛细血管内皮形成的紧密链接、毛细血管基底膜、星形胶质细胞形成的一道屏障，广泛分布在中枢神经系统。朱永生说：“我们对其进行了验证，并对血脑屏障通透性为什么增高的机制进行了探索，后来通过这座桥梁又做了很多工作，才完成了这项研究。”团队发现外周的脆弱样-T细胞（T细胞的一个亚群）增加，通过血脑屏障进入到了伏隔核，其分泌的炎性因子IFN-γ导致伏隔核的神经元与突触结构异常，进而导致了随后的戒断症状。“我们只是完成了一个阶段性的工作，科学研究的拓展与纵深研究是无止境的。”朱永生告诉《中国科学报》。

认准一个目标

在说起自己和团队在这个项目攻关过程中遇到的困难时，朱永生也颇有些感慨，既有积极的一面，也有些无奈。“科学研究是一个探索发现的过程，犹如地面的道路肯定是曲折的，即使是航线也不可能是条直线。在研究的过程中包括研究方案也是一个不断完善的过程，并不是事先架构好的，在这个过程中甚至一些小的研究目标都有可能发生改变，但我们最终的目标是不会变的，不积跬步无以至千里。”朱永生觉得科研不仅需要认准一个目标，脚踏实地的前行，更需要睿智坚定地不断解决困难。

在朱永生看来，自己的团队充满了战斗力。“我们团队是一支热爱科研、激情四射、执行力很强又十分睿智的队伍，这支队伍的核心成员是一支越是面对困难与挫折就越兴奋的一群人。既要有登高的胆识，更要有触底反弹的坚韧。”他还经常用罗曼罗兰的名言来激励团队：这个世上只有一种真正的英雄主义，那就是认清生活的真相后仍然热爱它。向上攀爬的那条路，难道不是比站在顶峰更让人热血澎湃吗？

辛酸的一面当然也有，朱永生认为自始至终遇到的最大困难直到今天仍然是科研经费紧张。“还好在‘参战’的这么多单位和作者中，大家尽其所能的提供了自己大部分科研经费，即便是这样还是需要好友垫付一部分，年轻人做科研这一点是最难的。”朱永生说“所以目前还需要成长、沉淀、积蓄力量，今后再去申请更大的项目。只是在一段时间内，科研会暂时中断，几年后经费充足了仍然会奋力前行。”朱永生告诉《中国科学报》。

打开一条通道

阿片类药物会导致免疫抑制，最近的研究表明其同样会导致免疫激活。T细胞及其衍生的细胞因子可通过不同途径影响大脑功能，并参与多种疾病的发生发展，因此，从神经免疫角度评估阿片类药物对中枢神经系统和外周免疫系统的交互影响，对阿片类药物成瘾机制的理解及治疗策略的制定具有战略意义。在此项研究中，朱永生团队通过质谱流式技术分析了海洛因成瘾者及健康对照者外周血单核细胞，发现了一群高表达IFN-γ和HIFI-α的脆弱样调节性T细胞在阿片类药物戒断中起作用。同时，通过动物实验证实了海洛因急性戒断期间，全身缺氧症状是诱导传统调节性T细胞向脆弱样调节性T细胞转变的关键因素。进一步发现阿片类药物促使神经元分泌趋化因子Ccl2，并下调星型胶质细胞Fabp7表达引起血脑屏障通透性增加，二者共同趋化该细胞向伏隔核聚集，导致伏隔核突触结构异常，从而影响阿片类药物戒断行为。

1月27日，《自然-免疫综述》（Natrue Reviews Immunology）杂志对该研究进行了专题点评。点评中说道，阿片类药物成瘾尚无有效治疗方法，美沙酮维持治疗虽有一定效果，但其副作用大，治标不治本，容易形成新的药物依赖和其他毒品交叉依赖；脑深部电刺激术（deep brain stimulation，DBS）因其治疗效果显著、治疗作用可控可逆等特点，被认为是较有前景的功能神经外科治疗工具，然而DBS在成瘾的治疗中尚处于临床前研究阶段，且该技术是一种侵入性治疗方法，具有一定安全风险。该研究揭示了成瘾人群外周免疫微环境变化，建立起脆弱样调节性T细胞与成瘾行为的免疫学联系，表明了外周免疫功能紊乱导致的中枢结构重塑，是诱发阿片类药物戒断症状的重要因素。该研究强调了成瘾治疗应超越大脑范围，提出了通过远端免疫治疗靶向对抗中枢神经系统功能障碍的可能，打开了免疫干预阿片类药物成瘾的通道。

朱永生对团队下一步规划充满信心，今后课题组会对神经精神疾病，包括毒品成瘾，综合运用最先进的科研技术，多组学的方法展示神经与免疫细胞在特定区域的时空分布、位置关系和基因表达，能够全面、系统地呈现神经免疫微环境的全景特征，发掘疾病状态下未知的神经免疫学机制和免疫治疗靶点。

相关论文信息：https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.12.03

文章发布于2023年3月6日科学网

报道链接：https://news.sciencenet.cn/htmlnews/2023/3/495417.shtm