10月18日,西安交通大学第二附属医院肾病科团队与耶鲁大学田雪飞教授合作在Journal ofClinical Investigation(JCI)期刊(IF=15.9, JCR:Q1, 中科院分区:1区TOP)在线发表题为“Profilin1 是预防小鼠和人类肾小球疾病有丝分裂灾难所必需的”研究论文,证实了足细胞有丝分裂灾难的存在,阐述了profilin1在调节足细胞细胞周期中必不可少,其破坏会导致有丝分裂灾难和随后的足细胞丢失以及大量蛋白尿的产生的最新发现。
鉴于此发现的重要性,10月20日JCI编辑部特地邀请著名肾脏病学家-美国纽约石溪大学医学院(Stony Brook University)肾内科主任Sandeep K . Mallipattu教授专门发表了同期点评,Sandeep 教授写到“To date, this is the first study to demonstrate the essential role of actin dynamics in mediating this fundamental mode of cell death in podocytes”(迄今为止,这是第一项证明肌动蛋白动力学在介导足细胞细胞死亡基本模式中重要作用的研究),”This study by Tian and coworkers elegantly paves the way for future investigations in the essential role of actin dynamics in mediating a fundamental mode of cell death in these post-mitotic cells.”(田及其同事的这项工作为未来研究肌动蛋白动力学在介导这些有丝分裂后细胞的细胞死亡基本模式中的重要作用铺平了道路)。
足细胞是肾小球滤过屏障最重要的细胞结构。足细胞结构、功能异常,常导致足细胞足突融合、脱落和大量蛋白尿形成。蛋白尿的产生不仅是足细胞损伤的标志物,同时也是导致足细胞损伤进行性加重及肾功能恶化的重要原因。
Profilin1(Pfn1)是肌动蛋白细胞骨架的关键调节因子。有丝分裂灾难最初是在20世纪30年代提出,主要表现为微核、多核、不规则的细胞核和有丝分裂纺锤体的组织学和超微结构特征。付荣国教授团队首次在临床多种蛋白尿性肾病患者的肾脏超微结构层析分析中证实了足细胞有丝分裂灾难的存在以及足细胞Pfn1在肾脏组织中的表达降低。田雪飞教授随后在Pfn1-/-小鼠和体外培养的细胞上加以验证。结果发现:足细胞Pfn1的缺失诱导双链DNA(dsDNA)损伤,引发染色质不稳定和随后的细胞周期再进入。该研究中使用新型R26Fucci2aR小鼠证实了Pfn1-/-小鼠的细胞周期重返,观察到细胞周期调节蛋白如CyclinsD1和B1以及p21和p53的表达变化以触发细胞周期再进入。在此基础上,他们利用TRAP技术对足细胞中翻译核糖体进行无偏倚RNAseq筛选,以确定Pfn1被敲除时足细胞的转录组特征。在差异表达基因中,与野生型足细胞相比,Rrp8的表达显著降低。在Pfn1-/-足细胞中恢复Rrp8的表达,减少了dsDNA损伤和有丝分裂灾难的足细胞数量。该研究从多角度证实profilin1表达的降低使足细胞易发生有丝分裂灾难,突出了其在维持正常肾小球滤过屏障方面的独特生理意义,为进一步防治蛋白尿性肾脏病提供新的思路。
田雪飞教授为西安交通大学第二附属医院肾病科特邀客座教授,近年来与肾病科团队针对蛋白尿性肾脏病的机制研究开展了一系列深度交流合作,为揭示疾病的发生发展和推进其防治不断探索新的方向。
9月份田雪飞教授来交大二院肾病科进行学术交流
西安交通大学第二附属医院肾病科,是集临床、科研、教学和慢病随访一体化管理的综合学科,是西安市首批、唯一一家肾脏与危重症诊疗国际科技合作基地,是陕西省中西医结合学会血液净化专业委员会主委单位、陕西省药理学会肾脏药理学专业委员会主委单位,全国县级医院血液净化培训基地、国家药物临床实验基地、陕西省肾脏病专科联盟单位、陕西省肾脏病及罕见病专科联盟单位。近年来,先后获批国家、省部级科研项目30余项,在国际知名期刊杂志发表论文百余篇。学科亚专业齐全,以急、慢性肾脏病的防治和疑难危重症肾脏病的诊疗为特色。在各类原发性、继发性肾小球疾病如:血栓性微血管病、淀粉样肾变性、重症狼疮性肾炎、ANCA相关性血管炎、慢性肾脏病女性妊娠管理、新生儿/儿童肾脏危重症血液净化治疗等方面均具有丰富管理经验。
文章链接:https://www.jci.org/articles/view/171237