糖尿病是心力衰竭的重要危险因素，临床数据显示，即使血糖控制良好的患者仍存在显著的心衰风险。这种现象可能与"代谢记忆"效应相关——即高血糖引发的病理改变在血糖正常化后仍持续存在。目前，代谢记忆导致心肌损伤的具体机制尚未阐明，临床上亦缺乏针对该过程的特异性干预策略。

西安交大二附院老年心血管病科丁铭格教授课题组长期从事心肌病与心衰研究，近日，该课题组在糖尿病心衰领域取得重要进展。研究首次揭示，高血糖诱导的内皮细胞代谢记忆通过细胞外小囊泡（sEV）miRNA的持续释放，驱动糖尿病心脏病不可逆进展，为破解“血糖控制良好却仍发生心衰”的临床困境提供了答案。

研究团队发现，糖尿病即使后期血糖恢复正常，其内皮细胞仍会通过“代谢记忆”持续分泌富含miR-15-16簇的sEV，激活FoxO1信号通路，导致心肌细胞凋亡和心脏功能恶化。机制上，高血糖触发内皮细胞CaMK2a/O-Glc糖基化正反馈环路，O-GlcNAc修饰显著提升CaMK2a蛋白稳定性，即使血糖正常化后，活化的CaMK2a仍能激活Stat1，促进miR-15-16基因的持续转录和sEV miR-15-16释放。

上述主要结论在糖尿病心衰患者中得到证实。通过对糖尿病患者及健康志愿者血浆sEV的检测发现，左心室射血分数（LVEF）低于50%的糖尿病患者血浆sEV中miR-15-16水平显著升高，与LVEF呈显著负相关，而与血糖及糖化血红蛋白无显著相关性，表明糖尿病患者血浆sEV miR-15-16水平与心脏功能障碍独立相关，且不受血糖控制影响。

本研究强调糖尿病降糖治疗时间窗口的重要性：早期强化控糖或抑制O-GlcNAc修饰可有效阻断代谢记忆，而晚期干预因信号环路已固化难以逆转损伤，这解释了为何部分血糖控制良好的糖尿病患者心衰风险仍明显升高。该研究拓展了代谢记忆的理论框架——从传统的表观遗传调控延伸至蛋白翻译后修饰与细胞间通讯，揭示sEV miR-15-16作为跨组织代谢记忆载体的生物学功能，为开发“代谢记忆擦除”的新型疗法奠定基础。

研究成果以长文（Article）形式发表于《细胞》（Cell）大子刊《细胞代谢》（Cell Metabolism（IF：27.7）），题为“O-Glc糖基化介导的内皮代谢记忆通过细胞外小囊泡诱导心脏损伤”（O-GlcNAcylation-mediated endothelial metabolic memory contributes to cardiac damage via small extracellular vesicles）。丁铭格教授课题组近年在《氧化还原生物学》（Redox Biology（2021, 2022, IF=10.7））、《前沿研究杂志》（Journal of Advanced Research（2023, IF=11.4））发表系列研究成果。

丁铭格教授为该论文第一作者兼共同通讯作者，史睿实习研究员为共同第一作者。该研究得到了国家自然科学基金、西安交通大学青年创新团队、青年拔尖人才项目以及医院相关科研项目的支持。

论文链接：

https://doi.org/10.1016/j.cmet.2025.03.006