癫痫，又称“羊癫疯”，是一种破坏性的神经系统疾病，严重时会导致脑功能障碍和死亡，全球约5000万人遭受该疾病的折磨。然而，癫痫的中枢发病机制仍不清楚，缺乏有效且副作用小的抗癫痫药物。目前的抗癫痫药物主要作用于电压门控的Na+或Ca2+通道，如卡马西平、加巴喷丁等。但这些药物有着相当大的副作用，且不能从根本上消除癫痫的发作，并对大约30%的患者的癫痫发作不起治疗作用。因此，加深对癫痫发作的神经机制的研究，以及寻找新的抗癫痫药物靶点有着非常重要的研究意义和临床价值。
神经元兴奋性或兴奋抑制平衡的改变被认为可能是癫痫发作的关键机制。谷氨酸受体作为大脑中主要的兴奋性受体在癫痫发作中起重要作用。红藻氨酸受体（Kainatereceptor, KAR）是一种离子型谷氨酸受体，在突触传递和可塑性中发挥重要的作用。大量研究表明谷氨酸类似物红藻氨酸（Kainic acid, KA）已被广泛用于诱导行为性和电生理性癫痫发作，谷氨酸受体的拮抗剂也有助于减弱癫痫发作。然而，KAR受体在癫痫发生和发展中的作用并不清楚。此外，癫痫的发作除起源于颞叶海马之外，也与皮层和皮层下区域的阵发性协同活动密切相关，皮层兴奋性紊乱可能会加剧癫痫的发作，然而皮层-纹状体投射环路（Corticostriatal projections）作为前脑回路的重要组成部分在癫痫的作用并不清楚。研究表明，前扣带回皮层（Anteriorcingulatecortex，ACC）和纹状体涉及多种形式的癫痫发作，但ACC皮层中KAR受体是否参与皮层纹状体投射对癫痫的调控不得而知。
针对以上问题，西安交通大学前沿院李旭辉和卓敏教授团队结合VISoR全脑成像、膜片钳电生理、行为学、药理学、光/化学遗传学、脑电记录和钙成像等综合性方法研究了ACC-纹状体投射环路中KAR受体参与癫痫调控和治疗的作用。研究发现ACC到纹状体存在直接的谷氨酸能兴奋性突触传递。在离体和在体癫痫样模型中，红藻氨酸KAR受体介导的突触传递显著增加，GluK1亚型和腺苷环化酶AC1参与癫痫发作后KAR受体的上调。抑制ACC或ACC-纹状体投射的活性可显著减轻戊四唑诱发的癫痫行为，注射GluK1受体拮抗剂UBP310或AC1抑制剂NB001均显示出抗癫痫作用。
该研究工作首次揭示了ACC参与皮层纹状体投射环路对癫痫发作的兴奋性作用，证明了ACC-纹状体环路中红藻氨酸KAR受体功能上调参与癫痫的调控，并进一步提出了抑制KAR-AC1信号通路可能是一种潜在的新型抗癫痫策略。
该研究成果近日在《先进科学》（Advanced Science）发表，前沿院副教授李旭辉为本文唯一第一作者，卓敏教授为唯一通讯作者，西安交通大学前沿院为论文第一和通讯单位。该工作得到了深圳先进研究院毕国强教授团队、空军军医大学陈涛教授和西安交通大学生命学院王昌河教授的指导与支持。本研究获得国家自然科学基金和中央高校基本科研经费的支持。
论文链接： https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.202308444
李旭辉课题组链接：https://gr.xjtu.edu.cn/web/lixuhui19
