骨质疏松症是一种以骨密度下降、骨微结构破坏、导致骨脆性和骨折风险升高为特征的老年性复杂代谢病。随着人口老龄化加剧，骨质疏松症患病率快速攀升，已成为重要的公共健康问题，流行病学调查显示：我国65岁以上老年人群骨质疏松症患病率为32.0%，但目前对该疾病的分子致病机制仍然知之甚少。全基因组关联研究（Genome-wide association study, GWAS）已鉴定超过1000个骨质疏松症相关易感基因座，然而，超过90%的易感变异位于基因组非编码区，调控机制复杂，靶基因不明确。此外，基因组连锁不平衡也导致真正的致病位点难鉴定。如何高通量鉴定疾病功能性易感变异并解析其分子调控机制，是一项极具挑战性的任务。

针对上述问题，西安交通大学生命科学与技术学院杨铁林教授团队通过改进高通量增强子活性检测技术STARR-seq，并联合三维基因组Hi-C和表观组ChIP-seq等多组学技术，系统鉴定了319个潜在的骨质疏松症功能性易感变异，具有碱基偏好性增强子调控能力，其靶基因显著富集到成骨分化和骨代谢相关分子通路。进一步开发了一个增强子调控网络打分方法，鉴定了33个显著富集的转录因子，并发现这些转录因子显著富集到转录激活和骨代谢相关分子通路。结合功能实验，揭示了关键转录因子YY2通过增强子介导的染色质成环机制，碱基特异性结合非编码易感变异，调控PAPSS2表达和成骨分化，进而影响骨质疏松症风险的完整调控机制。该项工作实现了在全基因组水平高通量系统性鉴定非编码易感变异的增强子活性，结合染色质三维互作等多组学信息，从功能变异和调控基因的角度为骨质疏松GWASs提供了新见解，这些新基因的发现将为疾病治疗提供潜在新靶点。

近日，该研究成果以《整合高通量增强子检测和功能验证揭示YY2为核心的骨质疏松症风险调控环路》(Integrative high-throughput enhancer surveying and functional verification divulges a YY2-condensed regulatory axis conferring risk for osteoporosis)为题，发表在Cell子刊《细胞基因组学》（Cell Genomics）。该研究由西安交通大学独立完成，生命学院助理教授陈晓峰、博士生段媛媛和贾颖英为该论文共同第一作者，杨铁林教授和郭燕教授为该论文的共同通讯作者，西安交通大学生物医学信息工程教育部重点实验室和生命学院为该论文的第一和通讯单位，西安交通大学第一附属医院为共同通讯单位，论文合作单位还包括西安交通大学口腔医院。

该研究工作得到了国家自然科学基金、陕西省科技创新团队、中央高校基本科研业务费专项资金、西安交通大学第一附属医院-生命学院医工交叉合作项目、西安交通大学分析测试共享中心的支持。

论文链接：https://www.cell.com/cell-genomics/fulltext/S2666-979X(24)00028-4