大疱性类天疱疮（Bullous pemphigoid, BP）是一种常见的慢性自身免疫性大疱性疾病，其典型病理特征为表皮-真皮分离，并伴有大量免疫细胞浸润。尽管学界普遍认为，针对BP180等靶抗原的自身抗体是疾病发生的始动因素，但导致表皮与真皮连接结构最终破坏的具体细胞内信号机制，迄今尚未完全阐明。

近日，西安交通大学第二附属医院刘亚乐与夏育民教授团队在《细胞与分子生命科学》杂志（《Cell Mol Life Sci》）上发表题为《转化生长因子α通过破坏细胞黏附并诱发炎症，促进大疱性类天疱疮的发病机制》（Transforming growth factor alpha promotes bullous pemphigoid pathogenesis by disrupting cell adhesion and inducing inflammation）的研究论文，系统揭示了转化生长因子α（TGF-α）在BP发病过程中促进炎症反应和破坏细胞连接的关键作用及其分子机制，为深入理解BP的免疫炎症调控网络提供了新的理论依据。

研究团队在临床层面发现，TGF-α/EGFR信号在BP患者皮损组织及血清中均呈现活化状态。进一步的体外机制研究表明，TGF-α通过激活EGFR并启动下游PI3K/Akt信号通路，直接导致维持表皮-真皮粘附的关键结构蛋白BP180的表达下调，从而削弱细胞间锚定功能。该信号通路的激活还同时上调多种基质金属蛋白酶的表达与活性，后者通过降解细胞外基质和基底膜成分，直接参与水疱的形成。此外，TGF-α刺激可显著增强角质形成细胞的趋化因子分泌能力，为免疫细胞向病灶部位的募集与浸润提供化学趋化梯度，进而加剧局部炎症反应。

为确认上述机制的因果关系，研究团队采用EGFR和PI3K/Akt通路的选择性抑制剂进行干预。结果显示，药理性抑制可有效逆转TGF-α所引发的BP180下调、MMPs上调和趋化因子分泌增加等一系列病理表型，从而在功能层面证实该信号轴在BP发病过程中不可或缺。研究进一步揭示，BP微环境中的另一重要细胞因子——肿瘤坏死因子样弱凋亡诱导剂（TWEAK），能够显著促进TGF-α的分泌。这表明在疾病进程中，TWEAK与TGF-α信号之间形成一个正反馈循环：TWEAK上调TGF-α表达，而TGF-α通过促进炎症反应进一步恶化局部微环境，从而持续放大组织损伤与炎症进程。

本研究突破了对BP的传统认知——即将其视为单纯由自身抗体介导的疾病，进而将TGF-α确立为通过损害细胞连接和激发免疫反应驱动疾病进展的核心分子。

该论文第一作者为西安交通大学第二附属医院皮肤科王思佳和彭雪婷，通讯作者为夏育民教授与刘亚乐副研究员。

文章链接：https://link.springer.com/article/10.1007/s00018-025-05993-2#Abs1