恶性肿瘤是全球公共卫生面临最具挑战的威胁之一。肿瘤局部血管异常会导致血流不畅，引起肿瘤内氧气供应和氧气消耗之间的失衡，形成缺氧肿瘤微环境（TME）。缺氧TME又进一步通过影响免疫细胞功能等多种机制而导致肿瘤免疫抑制，很大程度上限制了氧依赖性抗肿瘤和免疫抗肿瘤治疗效果。此外，缺氧TME会招募具有M2样表型的肿瘤相关巨噬细胞（TAM）。TAM在TME内会维持较强的免疫抑制效果，并通过分泌抗炎细胞因子和招募免疫抑制细胞而进一步促进肿瘤生长。因此，考虑到缺氧和免疫抑制TME带来的巨大挑战，迫切需要开发一种能够稳定地缓解肿瘤缺氧、重塑免疫抑制微环境的策略，以增强抗肿瘤治疗的效能。

外泌体（Exosome）是一种纳米级细胞外囊泡，已成为药物递送的有效载体。其中，M1样巨噬细胞来源的外泌体（M1-Exo）由于其保留了M1样巨噬细胞的炎症导向的肿瘤归巢能力和延长的血液循环等特征，能够通过分泌促炎细胞因子将促肿瘤M2样TAM重编程为抗肿瘤M1样巨噬细胞的能力，在重塑免疫抑制TME和增强抗肿瘤活性方面具有巨大潜力。然而，M1-Exo作为药物载体面临着分离和纯化、装载效率和稳定性的问题，很大程度上限制了它们在生物医学领域的应用。

P-I@M1E/AAL介导的抗肿瘤治疗示意图

鉴于以上局限性，本研究开发了一种基于生物界面工程化的杂化细胞膜仿生纳米递药平台（P-I@M1E/AAL）。通过M1-Exo和AS1411适配体偶联脂质体（AApt-Lip）的共挤压制备了双靶向杂化M1-Exo囊泡（M1E/AAL），以装载IR780和PFTBA。P-I@M1E/AAL利用双靶向策略靶向肿瘤，结合M1-Exo介导的肿瘤归巢和适配体介导的受体-配体结合作用，实现对携氧剂和光敏剂的靶向递送。激光照射后，肿瘤部位活性氧和M1样TAM分布水平均升高，材料自身分泌细胞因子，这些作用共同介导了肿瘤细胞凋亡。P-I@M1E/AAL的治疗策略为重编程TME和增强光疗-免疫联合疗法提供了一种有前景的方法，为抗肿瘤治疗提供了一种潜在的治疗思路。

该研究成果以《工程化生物界面杂化纳米囊泡用于靶向重塑肿瘤微环境》（Biointerface-Engineered Hybrid Nanovesicles for Targeted Reprogramming of Tumor Microenvironment）为题在线发表于国际顶级期刊《先进材料》（Advanced Materials）。

该论文第一作者为西安交通大学药学院博士生甄雪燕，通讯作者为西安交通大学药学院王嗣岑教授、解笑瑜教授，哈佛医学院陶伟教授。论文的第一单位为西安交通大学。该项目研究得到国家自然科学基金、陕西省重点研发计划和西安交通大学青年拔尖人才支持计划的资助。

论文链接：https://doi.org/10.1002/adma.202401495

王嗣岑教授课题组链接：https://gr.xjtu.edu.cn/web/wangsc

解笑瑜教授课题组链接：https://gr.xjtu.edu.cn/en/web/xiexy