关节炎是一种常见的关节病变，主要表现为滑膜增生、软骨变性及软骨下骨增生，造成关节功能丧失和生活质量下降，在60岁以上人群发病率超过50%，全球范围内有数亿人受到影响。全基因组关联研究（Genome-wide association study, GWAS）已鉴定数百个与关节炎相关的风险变异，但90%以上位于基因组非编码区，其调控功能和致病机制尚不明确。表达数量性状基因座(expression Quantitative Trait Loci, eQTL)能够鉴定易感变异与基因表达的关联，是解析GWAS非编码区变异位点功能的有力工具。然而，eQTL分析具有明显的组织特异性，滑膜作为关节的重要组成部分，是炎症性关节病的主要靶组织，目前还没有大规模滑膜组织的eQTL数据，为解析关节炎风险位点的作用机制带来了极大挑战。

针对上述问题，西安交通大学生命科学与技术学院杨铁林教授团队通过整合关节炎患者人群滑膜基因组、转录组和染色质可及性特征，对245名关节炎患者的滑膜组织进行了全面分析，构建了滑膜组织的基因表达调控图谱。成功鉴定了5381个独立顺式表达数量性状位点（cis-eQTL），通过分析滑膜组织基因表达的调控规律，揭示了滑膜基因表达调控具有的组织特异性，这是以往通过其它替代组织（血液，肌肉等）的eQTL数据无法反映的。

该研究还通过整合关节炎GWAS与eQTL分析，鉴定出84个关节炎易感位点调控的靶基因，这些基因显著地富集在与免疫调控相关的功能中，其中38个是此前尚未报道过的新基因，随后通过实验验证了一个风险位点（rs142845557）对靶基因JAZF1的调控作用。为了进一步探索变异位点如何通过影响染色质可及性来影响基因表达，科研人员开发了一种名为eQTac的方法，通过人群基因型预测调控元件可及性的变化，在群体水平上鉴定出1517个具有潜在调控功能的染色质可及性区域。这项研究刻画了关节炎患者人群滑膜组织独特的基因表达调控图谱，为关节炎等疾病研究提供了宝贵的多组学资源，并为疾病风险变异、基因表达以及疾病之间的关系研究提供了新的工具。研究结果为滑膜在关节炎发病机制中的作用提供了新的见解。这些新发现的基因将为疾病治疗提供潜在新靶点。

该研究成果于2024年2月15日，在《自然通讯》（Nature Communications）发表了题为《关节炎滑膜组织基因表达调控图谱》（A landscape of gene expression regulation for synovium in arthritis）的论文。论文通讯作者为西安交通大学生命学院杨铁林教授和附属红会医院关节翻修病区杨治主任，西安交通大学生命学院博士生江丰、红会医院副主任医师胡守业和生命学院博士生田文为该论文共同第一作者。西安交通大学生物医学信息工程教育部重点实验室和生命学院为该论文的第一和通讯单位，西安交通大学附属红会医院为共同通讯单位。

该工作得到了国家自然科学基金、陕西省科技创新团队、陕西省杰出青年基金、陕西省重点研发计划、中央高校基本科研业务费专项资金、西安交通大学分析测试共享中心的支持。

论文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-024-45652-x