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人物风采

【榜样青春】板凳甘坐十年冷, 科研只唯心中梦

——记国家“优青”获得者、转化医学中心朱峰教授的十年科研路

来源:交大新闻网 日期:2020-12-14 11:21 浏览量:

朱峰,一附院转化医学中心教授,陕西省精神医学临床研究中心PI,国家自然科学基金优秀青年基金获得者,主要从事精神疾病肠脑轴和免疫相关机制的研究。

从2010年中开始第一篇学术论文撰写,到今年9月收到国家自然科学基金优秀青年项目获批邮件,38岁的朱峰教授笑着说自己在科研“搬砖工”这条不归路上已经走了十年。他经常自问科研为何?是为了文章和奖励,还是为了职称和地位,亦或是为了临床问题和科学真相科研,发心不同,路径不同,结果亦不相同。十年三千六百天的坚持,朱峰对科研的初心却丝毫未减,在追求原创高水平科研成果的道路上他执着追寻着、不懈努力着,经历过挫折迷茫,收获更多的是靠近梦想的快乐。

十年前,普遍的科研导向还是以多快好省地发表SCI论文为目标。SCI论文数和专利数成为衡量科研实力的重要指标,当 SCI论文数目与个人绩效奖励和晋升挂钩后,科研的动机就显得没有那么单纯。朱峰回忆说:“简单模仿,跟随探索,追热点蹭话题,成为当时一种流行的科研方法论。我博士的第一课题就是孕育于如此大环境之中”。

初上博士,朱峰读了几篇关于《吗啡调节学习记忆》的文章,发现大家的研究方法和结论并不一致,他想:对于前人笼统分析的“空间学习记忆”,如果自己细分一下吗啡对工作记忆和参考记忆的影响,可能还能挖出点料。结果实验结果非常符合预期,在把记忆拆分成不同环节后,发现吗啡仍有损害作用,后来文章顺利发表。整个项目的花费就是购买了一百多只小鼠和几十毫克吗啡。这种导师学生皆大欢喜的项目小试牛刀成功后,他计划把这种“简单山寨”发文章的经验推广一下。谈到当年,朱峰腼腆地一笑:“现在想来真是惭愧,当时读文献时看到一位前辈用这种套路,就是把常见的神经活性物质对动物的各种行为效应都试一试,甚至同一种药换不同的给药方式进行尝试,只要有差异就能发一篇文章,那时我畅想着如果把几十种中药提取物的神经效应过一遍,应该能够年纪轻轻就当上教授。”

令朱峰感到庆幸的是,他的博士导师阎春霞教授对自己的“机灵”想法和所描绘的“宏伟蓝图”并不“感冒”,课题组邀请的芝加哥大学神经生物学教授徐明老师更是给了自己当头棒喝。徐明教授成名很早,是国际上药物成瘾领域的知名专家,当时朱峰所在的实验室每年都会请他来手把手教大家设计课题和解读数据。“当我眉飞色舞地给徐明教授描述可以用套路灌水发文章的事情时,得到的却是‘科研操守不佳’的评价。然后教授语重心长地跟我谈了科研品味和科研选题的问题”。那天下午徐明教授的话深深刻在朱峰的脑海里,那就是“不要把生命浪费在没有价值的事情上,科研也一样,同等条件下,做最有价值,最有意义的科研项目。你们现在缺SCI文章,国家也缺,但是很快就会不缺了,学术界永远需要有质量、有价值的论文。”从那以后,朱峰决定把时间都花在阅读自己这个领域的专业顶级期刊上,着力培养自身的学术品味和鉴赏力。“不得不说,好论文和好酒一样,你习惯以后,就很难再降低标准。”朱峰说。

果然,在徐明教授断言一年后,朱峰得知,如果要优先获得国家自然科学基金面上项目,得有五分以上的论文,一两分文章凑数的时代即将落幕了。在各位同行纷纷朝着五分目标努力时,朱峰于2013年6月博士毕业。博士期间,朱峰在精神疾病相关动物模型的建立和行为学实验技术上,得到了系统的训练,并在精神疾病神经生物学机制上积累了较为扎实的理论功底。这些积淀都为他五年后在精神分裂症肠脑轴探索中能够快速开展动物机制研究奠定了重要基础。

2010年后,一场生物医学研究的组学革命悄然兴起。2008年高通量测序技术诞生,几年时间,以华大基因为龙头的一大批测序科技服务公司在国内快速崛起,随着测序成本逐年降低,应用基因组测序和RNA测序等技术,在生物医学研究的许多领域产生大量革新固有观念的新发现。

博士后期,朱峰开始系统钻研应用外显子测序、甲基化测序方法探索复杂疾病机理的新研究范式。在广泛追踪学术前沿后,朱峰对未来科研特征做出两个基本判断:1.高通量技术,会让科研价值被极大低估的人体生物样本焕发出前所未有的研究价值;2. 多组学分析课从系统和整体水平上认识生命体和疾病特征,可能解决精神疾病这类慢性疾病中各种不一致甚至矛盾的“盲人摸象”假说的对立统一问题。正是在这样的判断下,朱峰博士毕业后决定来一附院工作,因为这里有样本和有二代测序仪,更有一群和他志同道合的人。

来到一附院后,能够与精神科高成阁教授和马现仓教授一起组建研究团队,朱峰认为是自己科研道路上的重要转折点。按照科研人员培养的经验和惯例,博士毕业后应该做几年博后,这是向独立研究人员的重要过度,“博士后”上有独立PI给予研究方向和经费支持,下有研究生协助实验,是最容易出成果的阶段。然而,对于跳过“博后”阶段、博士毕业即进入医院工作的专职科研人员,面临的困难和挑战还是相当大的。“一个人可以走的快,一群人才能走得远”。2014年中期,初步适应医院工作后,朱峰开始和马现仓教授商讨合作研究事宜。谋划之初,他们就确定了“做一流原创性研究,打造国内精神病学一流研究团队”的目标。团队成立前两年,马现仓教授多次跟朱峰强调,一定要形成一个能够深挖下去的研究方向,在这个方向上培养一支队伍,形成自己的研究优势,这样才能在国内外研究领域占领一席之地,并且多次鼓励朱峰要奔着“优青”这个目标去发展学术。一开始朱峰对“优青”还没有太强烈的概念,但是在马现仓教授不断鼓励支持下,他也渐渐把“优青” 作为了自己的奋斗目标。

初步目标有了,接下来就是为课题组选定一个科学意义重大,可为之奋斗多年的研究方向。当时不曾想,光是这样一个研究方向,团队就摸索了整整两年。此前,马现仓教授的研究领域主要在“精神疾病动物模型和神经生物机制”的探索上,他和朱峰探讨后一致认为动物行为和神经生物学研究,仍然要作为重点研究方向,但想该领域有所突破,难度太大,因为较高的实验技术壁垒,形态学方法、病毒示踪、电生理、光遗传等技术,均需要较长时间的积淀,培养技术过硬的实验人员。而他们当时的家底,去挑战这个方向有点不现实。几番讨论后,他们确定走“人群加动物”的研究模式。依托临床丰富的样本资源,在人群研究中找到有趣现象再在实验动物上探索机制,用人群发现的新颖性,弥补在动物研究上的短板。

朱峰所在团队决定选择“精神分裂症”作为研究对象。精神分裂症是精神疾病中的“癌症”,治疗最难也最复杂,该疾病神秘的发生机制被《Science》杂志社评选为最难解决的125个科学问题之一。2014年,国际精神疾病基因组研究联盟(PGC)在《Nature》杂志发表了当时最大样本量的全世界多中心的精神分裂症全基因组关联研究后荟萃分析,揭示了精神分裂症的遗传基础。“这是精神分裂症研究最重要的领域,我们必须布局。”朱峰说。为了跟GWAS研究寻找的微效应的遗传变异区分开,他们拟定从家系入手筛选高致病性的结构性变异,研究策略上拟走全基因组重测序之路。

2014年至2015年,朱峰所在团队开始在全省寻找精神分裂症家系资源。利用全省的重症精神疾病登记注册系统,筛选出可能的遗传家系,然后上门走访采样。为了丰富研究表型,他们设计了多种问卷系统和测评工具。2015年腊月,为了采集全一个三代六个病人的大家系,他们驱车来到旬阳县的秦岭深处。山中大雪纷飞,他们拎着米面油在福利院和村落中寻访病人,回程途中又遇车辆抛锚,就地修车,山中零下十余度,大家自我调侃这么冷的天,没有冰盒也不用担心样本降解了。那两年朱峰所在团队采样的步伐走过汉中、榆林、渭南、宝鸡,在省内多家联盟单位的支持下,积累了3000余例精神分裂症散发病人的血液DNA样本和血清样本,并收集了50多个家系两百余人的谱系数据和遗传样本。采样工作十分艰辛,利用家系样本的科研探索也并不顺利。在他们采样的同时,国外精神分裂症大样本的重测序研究也在快速推进。由于经费有限,马现仓教授和朱峰团队仅对单个家系进行了分型,科研出路只能依托于后续功能上的深入验证,但由于技术手段限制,他们在此的多方尝试,均没有好的结果。课题组努力两年,一个看似光明的方向,却没有收获令人满意的结果,朱峰此时内心的焦虑可想而知。追加经费继续测更多家系,还是另寻出路,总结经验后,他与马现仓教授商议后决定调整方向。

2015年,朱峰开始读到肠道菌群与多种疾病相关的文章,有同行提示可以探索精神疾病的肠道菌群机制。这是一个全新的研究领域,由于此前在自己熟悉的家系遗传分析研究中受挫,朱峰很犹豫,怀疑其可行性。马现仓鼓励他放下包袱,先系统评估在科学决策。当时的菌群在各种疾病中的研究仍很初级,肠脑轴仍然作为概念被作为前瞻性观点讨论。在做完一些文献准备后,他们决定不要闭门造车,先听听国内专家的意见。

2016年元月,马现仓和朱峰随医院多名专家去华大基因研究院调研讨论。那次与华大宏基因组所的贾慧珏、郭锐进等专家当面讨论后 ,坚定了他们把方向调整到肠脑轴研究的信心,当天便初步达成意向成立联合攻关团队。华大宏基因组所贡献他们在宏基因组测序和生物信息分析上的技术优势以及既往研究上的丰富经验,一附院团队贡献在疾病资源上的优势和菌群后动物功能机制研究优势,大家优势互补,期望能快速构建出精神分裂症肠道特征菌群图谱,并筛选出参与疾病发生的肠菌。当时朱峰初步制定了一个两年的研究计划,希望能在17年把文章发表出去。

2016年,朱峰34岁,距离“优青”评选的年龄限制只有4年时间。时不待我,既然决定从头再来,就只能破釜沉舟。马现仓教授和朱峰快速把团队部署到肠脑轴项目上,写方案,做采样的CRF表,注册临床试验,学习宏基因组测序技术和下游研究策略。肠道菌群受外界影响显著,被试入组筛选和样本采集是实验成功关键。为了保证样本质量,他们派3名研究生驻扎在分中心医院亲自采样。一方面积极准备基于病例对照的肠菌宏基因组研究,另外,开始准备探索小鼠人源化精神分裂症肠道菌模型建立过程,即将患者肠道菌群移植给小鼠后分析神经行为效应。经过两年,约十轮的动物实验,他们最终熟练掌握小鼠菌群移植和肠道菌紊乱的精神分裂症小鼠模型建立。这期间,马现仓和朱峰每几个月便去深圳讨论项目一次,期间与免疫和代谢病肠道菌研究领域的国际知名专家Karsten Kristiansen和Lise Madsen等开展讨论,这都极大地帮助他们弥补了研究设计中的缺陷,并拓展了研究的内涵。

2018年初,马现仓和朱峰团队的研究结果初步成型,但此时距离他们预计的项目进展已大大延后。令人担忧的是,一篇基于简单16S rRNA测序的精神分裂症肠道菌群多样性研究在精神分裂症研究领域的经典期刊发表,说明同行们已经行动了起来,朱峰预感一大波这样类似的研究应该已经在路上。此外,由于全身心扑在菌群这个全新的研究领域,没有其他科研产出,彷徨和担忧便成了朱峰在2018年最真实的写照。为了能快速推进项目,他于当年五月赶往华大基因研究院,在深圳大鹏岛一住便是两个月,方便数据和文章讨论。“我当时的想法是,文章不完誓不回还。”朱峰笑着说。就是这份把自己逼到“绝境”的勇气和没日没夜地辛苦撰写,同年7月,文章第一稿终于完成。

重要研究的文章投稿过程往往不是一帆风顺的。经历过《Nature》、《Science》等杂志的一路拒绝,马现仓和朱峰团队最后决定把文章拆成“动物模型研究”和“人群研究分布”两篇分别发表。如果说2018年夏季在深圳两个月讨论写稿可谓是“蜕掉一层皮”的修炼,那么从2018年9月决定拆稿到2020年4月人群文章在《Nature Communications》发表所经历的,对朱峰来说可谓是“凤凰涅槃、脱胎换骨”的磨炼。

2018年12月朱峰来到美国波士顿,开始访学生活。一个月后在动物研究的补充实验中,他得知了“国内一同行应用不同动物模型做了和自己团队相似的研究,文章已投到《Science Advances》杂志上,应该很快发表”的消息,当时的朱峰并没有感到之前曾多次预想的绝望,反而很平静。他坚信:尽管研究内容相似,但是明确“菌群在精神分裂症中作用”这个重要问题有两个“背靠背”的研究不是坏事,他更坚信在筛选菌群作用机制上自己团队锚定一个的概率微乎其微。经过在肠道菌群研究中的近四年浸润,他对菌群复杂的调控网络关系认识已经深入骨髓。在阿尔兹海默和孤独症中相似的结论被多次报道,但是作用机制却各有不同,这大概就是“条条大路通罗马”吧。

2019年的朱峰,经历过在波士顿刺骨的海风中思考小鼠机制的求索,经历过隔着时差和国内团队讨论补充实验细节,反复修稿和回复评审人的艰辛,经历过在审稿人的各种“吊打”中继续保持微笑的磨炼,也经历过内心的弦绷得太紧,出现轻度的焦虑症状和失眠的考验。但他知道没有退路,唯有坚持,2020年,经历过涅槃最终国家自然科学基金优秀青年项目获批,学术成果得到业界同行认可的朱峰也变得更加强大。

谈到自己的经历,朱峰说“科研不总是坏消息的!”在他和团队开始研究肠道菌群后,他们的前期病例和家系采样的工作开始得到国际先进组织的认可;他们如愿以偿地加入了前文提到的发起国际精神分裂症GWAS荟萃研究的PGC组织,成为他们在中国的重要合作伙伴,这极大提高了一附院课题组在国际和国内的声誉;与他们合作的东亚精神分裂症GWAS研究最终发表在《Nature Genetics》杂志上,马现仓是并列通讯作者。在美国Stanley精神疾病研究中心访学的一年多时间,朱峰对精神疾病生物机制研究前沿的把握更加全面,也由此产生了更多研究想法。感谢过去十年的研究经历,痛并快乐着!逐梦之路多多歧路,有梦,有信念,才能坚持向前走,不掉头,不蹉跎;逐梦之路多为荆棘,有梦,有目标,才能笃定一件事,战孤独,抵诱惑,最终事竟成。

朱峰寄语青年同道:“在当前‘科技驱动社会发展’的国家战略下,青年科研工作者如果想在科研上创出坦途,必须志存高远,锚定重大科学问题和医疗中紧迫难题,心无旁骛、持之以恒方才能在埋头苦干中实现个人价值。”

文字:一附院
图片:一附院
编辑:彭碧仙

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